Eindverslag
Hemichannels as novel pharmacological targets and biomarkers of cholestasis - Vinken Mathieu
Het huidige project was gericht op het ophelderen van de mechanismen die betrokken zijn bij cholestatische leverbeschadiging, dewelke wordt veroorzaakt door de opstapeling van schadelijke galzuren. Bijzondere aandacht werd besteed aan de rol van cellulaire kanalen die zijn samengesteld uit connexine en pannexine eiwitten. Deze kanalen bemiddelen extracellulaire communicatie en spelen een cruciale rol in pathologische processen, in het bijzonder in ontsteking en celdood. In totaal werden 4 studies uitgevoerd, dewelke elk hebben geresulteerd in een onderzoeksartikel.
In een eerste studie werden de effecten van genetische verwijdering van pannexine1 op cholestase in vivo onderzocht. Cholestatische pannexine1 knock-out muizen vertoonden een verhoogde ontstekingsactiviteit, hepatocellulaire letsels en anti-oxidant enzymactiviteit met een overheersende immuunrespons.
In een tweede studie werden in vitro en in vivo modellen van cholestatische leverschade onderworpen aan microarray analyse en vertoonden grote verschillen op niveau van celdood en metabolisme. Nieuw geïdentificeerde sleutelprocessen waren endoplasmatisch reticulum stress, autofagie en necroptose.
In een derde studie werd het gebruik van methoden om cholestatische leverschade veroorzaakt door medicijnen te voorspellen, in het bijzonder de cholestatische index en transcriptoom profilering, getest voor wat betreft toepasbaarheid op niet-farmaceutische stoffen. Het bleek dat, hoewel deze methoden veelbelovend zijn, verdere optimalisatie vereist is.
In een vierde studie werden de effecten van cholestase op connexine eiwitten in de lever onderzocht in in vitro en in vivo modellen. Hoewel het effect van cholestase op connexine26 en connexine43 varieerde tussen de modellen, werd een meer algemeen onderdrukkend effect gezien voor connexine32.