Eindverslag
Development of a human skin stem cell-derived in vitro model to study non-alcoholic steatohepatitis - Marcelino Rodrigues Robim
Niet alcoholische steatohepatitis (NASH) is een chronische leverziekte, gekenmerkt door hepatische steatose, leverontsteking en fibrose, waarvoor geen medicijnen beschikbaar zijn. Het gebrek aan betrouwbare in vitro en in vivo modellen bemoeilijkt de ontwikkeling van effectieve therapieën.
Deze studie was gericht op de ontwikkeling van celsystemen die belangrijke NASH-kenmerken nabootsen en als dusdanog gebruikt kunnen worden als een tool voor het screenen van potentiële nieuwe anti-NASH-moleculen. Menselijke huid-afgeleide voorlopercellen (hSKP), zijn multipotente stamcellen die gedifferentieerd kunnen worden naar cellen met hepatische eigenschappen (hSKP-HPC).
We ontdekten dat deze cellen typische NASH-kenmerken verwerven na triggering met factoren die een rol spelen tijdens NASH-progressie bij patiënten. Aansluitend, vonden we dat dit ‘NASH-model’ effectief was in het identificeren van de anti-NASH eigenschappen van elafibranor, een PPAR-alfa/PPAR-delta-agonist dat onderzocht wordt als mogelijk anti-NASH geneesmiddel. Vervolgens hebben we onderzocht of dezelfde methodologie kon worden toegepast op andere levercelsystemen (dwz primaire menselijke hepatocyten, HepG2, HepaRG en LX2). We ontdekten dat PPAR-agonisten (bezafibraat, elafibranor, fenofibraat, lanifibranor, pemafibraat, pioglitazon, rosiglitazon en saroglitazar) op verschillende manieren lipidenophoping, inflammatoire chemokinesecretie en pro-fibrotische genexpressie verzwakken. Gebaseerd op de meest performante modellen, konden we dan een in vitro scoresysteem ontwikkelen om de anti-NASH-potenties van de verschillende verbindingen te beoordelen. Deze resultaten kwamen overeen met beschikbare klinische gegevens en toonden de relevantie aan van in vitro preklinisch onderzoek in NASH.